Eine millionenteure Gentherapie, die ungenügend nützt

Wenn ein Kleinkind eine Treppe rund drei Sekunden schneller erklimmt als im Jahr zuvor, ist das normalerweise keine Sensation. Die Eltern von Mason Bafus aber waren darüber so begeistert, dass sie diesen Fortschritt extra in einem Youtube-Video festhielten.

Es gibt dutzende ähnlicher Filme. Alle Knaben in den Videos haben eines gemeinsam: Sie leiden an einer vererbten Muskelschwäche namens Duchenne-Muskeldystrophie. 

Aufgrund einer Genveränderung produziert ihr Körper nur winzige Mengen Dystrophin. Ohne eine genügende Menge dieses Proteins kommt es zum fortschreitenden Muskelschwund. Verglichen mit gesunden Menschen, haben Duchenne-Kranke weniger als drei Prozent der Menge an Dystrophin-Protein in ihren Muskeln. 

Physiotherapie, Nahrungsergänzungsmittel – und Gentherapie

Während gesunde Kleinkinder immer kräftiger und schneller in ihren Bewegungen werden, müssen die von Duchenne betroffenen Familien mitansehen, wie ihr Kind (es erkranken ausschliesslich Knaben) immer weniger Kraft hat. Im Alter von etwa zehn Jahren sind die meisten dieser Knaben nicht mehr fähig, sich selbständig fortzubewegen. Mit der Krankheit verbunden kommt es zu Herz- und Atemproblemen. Trotz Behandlung liegt die mittlere Lebenserwartung der Duchenne-Kranken nur bei rund 30 Jahren.

Allein in den USA gibt es schätzungsweise 15’000 Knaben und Männer mit Duchenne, weltweit sollen es ungefähr 250’000 sein. Betroffene Familien sind empfänglich für Behandlungen, die ihrem Kind helfen könnten, und versuchen alles Mögliche. Mason zum Beispiel bekommt nebst Physiotherapie und einem Kortison-ähnlichen Medikament auch diverse Nahrungsergänzungsmittel von seinen Eltern. Den 3-Sekunden-Fortschritt beim Treppensteigen aber schreiben die Bafus im Video allein der Gentherapie mit einem Medikament namens Elevidys zu.

Eltern sehen Besserung, aber die Behörde erkennt keine

Elevidys enthält ein als harmlos geltendes Virus, das ein Gen in die Muskelzellen der Behandelten schleust. Dieses Gen bewirkt, dass ihre Muskeln ein Mikro-Dystrophin bilden. Allerdings: «Es gibt keinen Beweis, dass Mikro-Dystrophin mit einem klinischen Nutzen verbunden ist», berichtete ein Artikel in der US-Ärztezeitung «Jama». Ein ähnlicher Hinweis steht auch im Beipackzettel von Elevidys. 

Trotzdem berichten Eltern und auch Ärzte immer wieder von sichtlichen Erfolgen dieser Gentherapie, so auch die Bafus. «Ein Jahr der Wunder» heisst ihr Video, das wie eine Werbebotschaft für Elevidys wirkt.

Doch die Studien, die der Hersteller Sarepta Therapeutics den Arzneimittelbehörden vorlegte, bestätigen diese Botschaften nicht.

Die minimale Verbesserung kann Zufall sein

In einer Studie mit 125 Duchenne-kranken Kindern verbesserten sich ihre Muskelfunktionen auf einer Skala von 0 bis 34 bloss um 0,65 Punkte, verglichen mit Kindern, die Placebo erhalten hatten. Diese geringe Zunahme war nicht signifikant und könnte blosser Zufall gewesen sein, urteilte die Europäische Arzneimittelbehörde EMA am 24. Juli 2025. Sie lehnte die Zulassung von Elevidys in der EU ab. Die Studie habe nicht gezeigt, dass Elevidys die Bewegungsfähigkeiten der Kinder nach 12 Monaten verbessert habe.

«Obwohl viele mit Elevidys behandelte Patienten eine kürzere Form des Dystrophin-Proteins produzierten, konnte kein Zusammenhang zwischen dem Dystrophin-Spiegel und einer Verbesserung der Bewegungsfähigkeiten hergestellt werden», so die EMA.

Der Hersteller (in Europa hat Roche die Lizenz) kann innerhalb von 15 Tagen eine erneute Prüfung des Gesuchs beantragen. 

Eine Infusion für 3,2 Millionen Dollar

Die Eltern von Mason Bafus hatten es bei ihrem Kind anders wahrgenommen und den 3-Sekunden-Gewinn beim Treppaufgehen sowie fast 6 Sekunden beim Treppabgehen gefeiert. In den USA, wo die Bafus leben, ist Elevidys von der Arzneimittelbehörde FDA zugelassen. Der Hersteller Sarepta Therapeutics verlangt für diese Genbehandlung – sie besteht aus einer Infusion – 3,2 Millionen Dollar. 

Elevidys gilt als Paradebeispiel dafür, dass ein sogenannter Ersatzparameter (Surrogatmarker) – hier der gemessene Dystrophin-Wert – längst nicht immer vorhersagt, ob ein Medikament den Patienten wirklich zu besserem oder längerem Leben verhilft. Vor allem bei Krankheiten, bei denen den Patienten nicht viel Zeit bleibt, stützen sich die Arzneimittelbehörden zunehmend auf einen gemessenen Parameter (Surrogat), anstatt auf die Lebensqualität und das tatsächliche Überleben, wenn sie ein Medikament in einem beschleunigten Verfahren zulassen (Infosperber berichtete). 

Grobe Fehler in einer wichtigen Studie

2016 hatte die FDA die erste von Sarepta Therapeutics hergestellte Gentherapie namens Exondys 51 (Wirkstoff Eteplirsen) gegen Duchenne-Muskeldystrophie beschleunigt zugelassen. Allerdings war dieser Entscheid FDA-intern umstritten. In einem FDA-Gutachten steht: «Kein klarer Beweis für die Wirksamkeit.»

Als Inspektoren der FDA einen Studienort überprüften, deckten sie eine ganze Reihe gravierender Probleme auf. Die von Sarepta veröffentlichten Ergebnisse der wichtigen Studie waren gemäss dem Urteil der Inspektoren grob falsch, teilweise sogar «trügerisch» oder «aufgeblasen». Deshalb sei die Wirkung von Eteplirsen auf die Dystrophin-Produktion in dieser Studie stark überschätzt worden. Das steht in einem Leserbrief, den der damalige FDA-Leiter mitverfasste. Er verlangte, dass die von Sarepta in den «Annals of Neurology» veröffentlichte Studie korrigiert oder zurückgezogen werden solle. Doch das geschah bis heute nicht. (Diese Studie wurde bisher über 600-mal von anderen Wissenschaftlern zitiert.)

Die FDA liess Eteplirsen trotzdem zu, weil es den gemessenen Dystrophin-Wert leicht verbesserte. In Muskelgewebeproben mehrerer behandelter Patienten betrug der Dystrophin-Wert nach 180 Wochen Behandlung allerdings nicht einmal ein Prozent dessen, was bei Gesunden normal ist. Welche Menge an Dystrophin nötig ist, um die Bewegungsabläufe erkennbar zu verbessern, wusste niemand.

Obwohl Sarepta keinen erwiesenen klinischen Nutzen vorweisen konnte, kostete die Behandlung mit Eteplirsen über eine Million Dollar pro Jahr und pro Patient. Das Mittel sei rasch zum Blockbuster für die Firma geworden, berichtete das Non-Profit Institut für Klinische und Ökonomische Begutachtung (ICER). Einige private Kostenträger in den USA hätten den Wirksamkeitsbeweis als unzureichend erachtet und sich geweigert, die Kosten zu übernehmen. Bei Rekursen hätten sie aber in der Regel eingelenkt und bezahlt.

Hersteller erfüllte die Auflagen nicht

Als Bedingung für die beschleunigte Zulassung von Eteplirsen verlangte die FDA, dass die Herstellerin Sarepta weitere Studien durchführt. Bis 2018 sollte die Firma darlegen, wie die Behandlung wirke, und bis 2021 nachweisen, dass Eteplirsen einen tatsächlichen Nutzen für die Patienten hat. ICER zufolge habe Sarepta die geforderten Studien jedoch erst spät im Jahr 2019 begonnen. 

Mehr als vier Jahre nach der beschleunigten Zulassung sei noch immer nicht mehr zu Sicherheit und Wirksamkeit von Eteplirsen bekannt gewesen, kritisierte der ICER-Bericht. Auch Ende 2024 stand Eteplirsen weiterhin auf der (derzeit aktuellsten) Liste der Wirkstoffe, bei denen die von der FDA geforderten Beweise für eine reguläre Zulassung ausstehen.

Dennoch liess die FDA die Biotechfirma gewähren – und genehmigte 2019 und 2021 zwei weitere Sarepta-Gentherapien namens Golodirsen und Casimersen gegen Duchenne-Muskeldystrophie. Beide wurden wieder beschleunigt zugelassen. Bei beiden standen Ende 2024 die von der FDA geforderten Nachweise für eine reguläre Zulassung ebenfalls aus.

Hersteller wertete die Daten anders aus

2023 ersuchte Sarepta die FDA um die nächste beschleunigte Zulassung. Diesmal ging es um das eingangs erwähnte Elevidys (der Wirkstoff hat den zungenbrecherischen Namen Delandistrogen moxeparvovec). Es soll Knaben mit Duchenne-Muskeldystrophie mit einer bestimmten Genveränderung helfen, glaubt der Hersteller.

In einer Studie mit Knaben zwischen vier und sieben Jahren war allerdings nicht erkennbar, dass ihre Muskeln nach der Behandlung mit Elevidys besser funktionierten. Als die Firma die 41 Knaben in der Studie jedoch getrennt nach Altersgruppen auswertete, zeigte sich ein Unterschied: Die jüngeren schienen von der Behandlung ein wenig zu profitieren, die älteren dagegen schnitten schlechter ab im Vergleich zu Patienten, die eine Placebo-Behandlung bekamen.

Solche Analysen betrachten Fachleute mit Vorsicht. Denn oft werden sie benützt, um noch irgendein positives Resultat vorweisen zu können. Allerdings können sie auch Hinweise liefern, welchen Patientengruppen die Behandlung eventuell doch nützt und in welche Richtung weiter geforscht werden sollte. 

Keine Beziehung zwischen Dosis und Wirkung

Die FDA-Gutachter standen der möglichen Zulassung von Elevidys kritisch gegenüber. Dies auch deshalb, weil es keinen Zusammenhang mit der verabreichten Dosis zu geben schien. Normalerweise gilt: Je höher die Dosis, desto stärker wirkt ein Medikament und desto mehr Nebenwirkungen hat es. 

Nicht so bei Elevidys. Die Patienten, welche die vom Hersteller empfohlene Dosis erhielten, schnitten beim Muskelfunktionstest sogar schlechter ab, verglichen mit Patienten, die Placebo bekamen. Bei Patienten, die aufgrund eines Dosierungsfehlers bloss eine niedrigere Dosis erhielten, verbesserte sich die Muskelfunktion hingegen etwas stärker als in der Placebogruppe. 

Dieses Ergebnis wirft Fragen auf. Denn zu erwarten wäre, dass diejenigen, die mehr Elevidys, also mehr Dystrophin-Gene erhielten, auch mehr Dystrophin produzierten und folglich mehr Muskelkraft entwickelten. 

Mögliche schwere Nebenwirkungen

FDA-Mitarbeitende verwiesen auf einen möglichen Placebo-Effekt der Behandlung, die erhebliche unerwünschte Wirkungen haben kann: Von 85 Behandelten in drei Studien bekamen fünf schwere Leberschäden und mussten hospitalisiert werden. Zwei erkrankten an Herzmuskelentzündung. Bei einem kam es zu einer lebensbedrohlichen Autoimmunerkrankung an den Muskeln. Das Kind konnte nicht mehr richtig schlucken, sitzen und gehen und erholte sich trotz medizinischer Behandlung nur teilweise.

Obwohl FDA-intern die gleichen Zweifel bestanden wie nun bei der Europäischen Arzneimittelbehörde, empfahl die damalige FDA-Leitung ihren Mitarbeitenden, bei der Zulassung von Elevidys «Flexibilität» zu zeigen. Schliesslich liess die FDA Elevidys im Juni 2023 für noch gehfähige vier- bis fünfjährige Knaben unter bestimmten Voraussetzungen beschleunigt zu – in Erwartung von weiteren Studienergebnissen, die bald vorliegen würden. 

Studie brachte nicht das erhoffte Resultat – trotzdem liess die FDA das Mittel zu

Im Oktober 2023 teilte Sarepta mit, dass die von der FDA erwartete Studie nicht das erhoffte Resultat erbracht hatte. Die Gen-behandelten Knaben schnitten in einem entscheidenden Test für Muskelfunktionen nicht signifikant besser ab als die Knaben, die das Placebo erhalten hatten. Mit Elevidys verbesserten sie sich in dem Test auf einer Skala von 0 bis 34 um 2,57 Punkte, mit Placebo verbesserten sie sich um 1,92 Punkte. Der Unterschied von 0,65 Punkten war nicht signifikant (und führte bei der EMA eben jüngst zur Ablehnung).

Aber, hob Sarepta hervor, in einigen Punkten schnitten die Behandelten eben doch besser ab, zum Beispiel legten sie eine Strecke von zehn Metern im Durchschnitt 0,42 Sekunden rascher zurück als die Placebogruppe.

Sarepta wurde wieder bei der FDA vorstellig – und bekam die reguläre Zulassung von Elevidys im Juni 2024 ¹. Die Besitzer von Sarepta-Aktien freuten sich über einen Kursanstieg von 36 Prozent. Fast zwei Drittel der Aktien gehören den Investmentfirmen Blackrock, Vanguard und Capital International Investors (Stand März 2025).

FDA-Bereichsleiter überging die Gutachter

Insbesondere Peter Marks, damaliger FDA-Bereichsleiter für Biologika (Impfstoffe, Zell- und Gentherapien), machte sich für die Zulassung stark. Er habe dabei drei Gutachter-Teams übergegangen – etwas, das in der jüngeren Geschichte der FDA beispiellos scheine, kommentierte «Stat News».

Kritiker wandten ein: Der Nutzen von Elevidys sei unter dem Strich klein, die Beweise schwach und die jungen Patienten, die es erhalten, können wahrscheinlich nicht mehr mit künftigen, besseren Gentherapien behandelt werden. Sie verpassen also möglicherweise eine spätere, wirkungsvollere Chance.

Befürworter führten unter anderem die Fortschritte in einigen Punkten ins Feld und das Prinzip Hoffnung.

Sarepta verlangt für die Behandlung mit Elevidys 3,2 Millionen Dollar – «ein enormer Preis» für eine Behandlung, die in zwei randomisierten Studien das Hauptziel nicht erreicht habe und eindeutig keine Heilung herbeiführe, kritisierte ein führendes Mitglied von ICER in «Jama». 

Flexibilität «ausgereizt»

Allein im ersten Quartal 2025 spülte Elevidys rund 612 Millionen Dollar in die Kasse von Sarepta – 70 Prozent mehr als im Vorjahresvergleich.

Zu den Kritikern des Zulassungsentscheids gehört Aaron Kesselheim, von 2015 bis 2021 Berater der FDA. Aufgabe der FDA sei es sicherzustellen, dass zugelassene Medikamente wirksam und ausreichend sicher seien, betonte er in der «Washington Post». Im Fall von Elevidys habe die FDA ihre Flexibilität bis zum Äussersten ausgereizt. 
Kesselheim fragte rhetorisch: Warum sollten Firmen noch Geld in teure Studien investieren, um neue und bessere Medikamente zu entwickeln, wenn sie doch Milliarden von Dollar verdienen könnten, ohne den Wirksamkeitsbeweis erbringen zu müssen?

Elevidys-Kritiker wird neuer FDA-Bereichsleiter

FDA-Bereichsleiter Peter Marks, der Elevidys gepusht hatte, verliess im April 2025 seinen Posten bei der FDA auf Druck des neuen Gesundheitsministers Robert F. Kennedy. An Marks Stelle trat Vinay Prasad, der Marks wegen der Zulassung von Elevidys zuvor kritisiert hatte. Im März – vor seiner Ernennung bei der FDA – hatte Prasad auf Social Media geschrieben, dass Elevidys «Kinder [mit Duchenne] zu töten scheint» und «ihre Leber zerstört«.

Mitte Juni meldete «Bloomberg», dass zwei Teenager nach der Behandlung mit Elevidys starben. Die Sarepta-Aktien fielen an der Börse in New York um 42 Prozent.

«Tödlich wäre vielleicht passender»

Am 18. Juli teilte die FDA mit, sie untersuche drei Todesfälle im Zusammenhang mit anderen Gentherapie-Studien von Sarepta bzw. nach Behandlung mit Elevidys. Die FDA forderte Sarepta auf, Elevidys vorerst nicht mehr auszuliefern. Am 25. Juli schrieb die FDA, sie untersuche den Tod eines Achtjährigen, der Elevidys erhalten hatte.

Am 28. Juli ruderte die FDA zurück: Elevidys dürfe wieder an noch gehfähige Patienten ausgeliefert werden, bei denen das Risiko für Nebenwirkungen kleiner ist. Der Tod des Achtjährigen stehe nicht im Zusammenhang mit Elevidys, teilte die FDA mit. 

Einen Tag später nahm Vinay Prasad, der neue FDA-Bereichsleiter für Biologika, den Hut. Sein früherer Mentor und heutiger Freund, Medizinprofessor Adam Cifu von der University of Chicago, schrieb im Blog «Sensible Medicine»: Die Studien zeigten, «dass Elevidys weder sicher noch wirksam war». Und dann fügte Cifu an: «Unsicher könnte noch untertrieben sein. Tödlich wäre vielleicht passender.»

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¹ Die traditionelle Zulassung erfolgte für alle noch gehfähigen Knaben mit Duchenne-Erkrankung ab vier Jahren mit bestimmten Genveränderungen. Ausserdem liess die FDA Elevidys im beschleunigten Verfahren für Kinder ab vier Jahren mit Duchenne-Muskeldystrophie zu, die nicht mehr in der Lage sind, zu gehen.